Informe de evaluación científica basada en la evidencia disponible: tumor de estroma gastrointestina / Scientific evaluation report based on available evidence: gastrointestinal stromal tumor

INTRODUCCIÓN: Los tumores mesenquimatosos del tracto gastrointestinal más frecuentes son los del estroma gastrointestinal (GIST). Se localizan preferentemente en el estómago y el intestino delgado, aunque pueden desarrollarse en cualquier lugar del aparato digestivo e incluso fuera de él. Son originarios de células mesenquimales del tracto gastrointestinal que actúan como marcapasos del tubo digestivo, o de un precursor común de células a lo largo del intestino; desde el punto de vista molecular presentan mutaciones características y recurrentes en los genes KIT (75-80%), PDGFRA (5-8%). Son tumores raros, con una incidencia estimada de 1,5/100.000 habitantes /año. Existe mayor incidencia en hombres con localizaciones de estómago e intestino delgado, estimándose que la incidencia puede llegar a 2/100. TECNOLOGÍAS SANITARIAS ANALIZADAS: Imatinib, Sunitinib, Regorafenib. EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS: La evidencia encontrada indica que: -Imatinib probablemente no disminuye la mortalidad en tumores del estroma gastrointestinal operados. -Imatinib aumenta los efectos adversos grado 3 o 4. -Sunitinib probablemente disminuye la mortalidad en GIST avanzado que progresa tras tratamiento de primera línea con imatinib. -Sunitinib podría no asociarse a efectos adversos severos, pero la certeza de la evidencia es baja. -Regorafenib no disminuye la mortalidad. La certeza de la evidencia es moderada. -Regorafenib aumenta los efectos adversos grado 3 o 4. EVALUACIÓN ECONÓMICA: Existe gran incertidumbre alrededor de los resultados de las evaluaciones económicas del tratamiento con Imatinib en 1ra línea. En general, de los estudios encontrados se puede afirmar que no fueron todos concluyentes con respecto a su perfil de costo efectividad relacionándola directamente con el precio al que se pueda obtener el medicamento. En Chile, existen varias alternativas en el mercado de Imatinib por lo que se podrían lograr mejores precios que los mencionados en los estudios encontrados. Los estudios encontrados para Sunitinib en segunda línea al compararlo con Imatinib en segunda línea concluyen que Sunitinib es más caro y de menor eficacia que Imatinib. Cuando se compara Sunitinib en 2da línea contra tratamiento habitual, los estudios no son concluyentes entre sí, llegando a recomendarlos en algunos países por su relación de costo-efectividad o como en el caso de Canadá, recomendarlo a pesar de no ser costo-efectivo por convertirse en la única alternativa disponible de tratamiento para los que no responden a imatinib. Un solo estudio evaluó la costo-efectividad de Regorafenib en tercera línea luego del fracaso a Imatinib y Sunitinib, concluyendo que se recomienda el tratamiento, siempre y cuando la costoefectividad mejore, principalmente por el costo del medicamento. El impacto presupuestario esperado para el primer año es de $ 4.496 millones para Imatinib, $ 2.256 millones para Sunitinib y $ 4.101 millones para Regorafenib. CONCLUSIÓN: Para dar cumplimiento al artículo 28° del Reglamento que establece el proceso destinado a determinar los diagnósticos y tratamientos de alto costo con Sistema de Protección Financiera, según lo establecido en los artículos 7°y 8° de la ley N°20.850, aprobado por el decreto N°13 del Ministerio de Salud, se concluye que el presente informe de evaluación se considera favorable, de acuerdo a lo establecido en el Título III. de las Evaluaciones Favorables de la Norma Técnica N° 0192 de este mismo ministerio.

Eficacia y seguridad de palbociclib más fulvestrant em el tratamiento del cáncer de mama metastásico com receptores hormonales positivos, her2 negativo y que progresan al menos a dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia / Efficacy and safety of palbociclib plus fulvestrant in the treatment of metastatic breast cancer with positive hormone receptors, her2 negative and progressing to at least two lines of hormone therapy and two lines of chemotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. El cáncer de mama se origina a partir de los tejidos de los ductos o lóbulos mamarios. La mayoría de los casos de cáncer de mama se caracterizan como receptores hormonales positivos (HR+), receptores de factores de crecimiento epidermal humano 2 (HER2) negativos, siendo la hormonoterapia y la quimioterapia la base del tratamiento sistémico para estos pacientes. Sin embargo, aún con un tratamiento adecuado en estadios tempranos, muchos pacientes recurrirán o desarrollarán progresión de la enfermedad, requiriendo otras opciones de tratamiento. OBJETIVO: Evaluar el uso de palbociclib más fulvestrant para el tratamiento de cáncer de mama, receptores hormonales positivos, HER2 negativos, con progresión a enfermedad luego de dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: PALBOCICLIB: Palbociclib (Ibrance, Pfizer) es un inhibidor selectivo de las quinasas 4 y 6 dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6) que impide la síntesis del ADN mediante el bloqueo de la progresión del ciclo celular desde la fase G1 a la fase S (Fry 2004 y Toogood 2005). Su uso está recomendado para el tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, positivo a receptores hormonales (HR+) y negativo a receptores de factores de crecimiento epidermal humano 2 (HER2-), en combinación con un inhibidor de aromatasa; en combinación con fulvestrant en mujeres que recibieron terapia endocrina previa. En las mujeres pre o peri menopaúsicas, la terapia endocrina debe combinarse con un agonista de la hormona estimuladora de la hormona luteinizante (LHRH). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama com receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. Esta búsqueda se realizo utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologias sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC), evaluación de tecnologias sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica para el sustento del uso de la combinación de palbociclib más fulvestrant como tratamiento del cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo con progresión de enfermedad luego de hormonoterapia y quimioterapia de segunda línea. El único ensayo clínico aleatorizado y controlado identificado que evaluó la combinación de palbociclib más fulvestrant es el PALOMA 3. Sin embargo, en este ensayo el comparador de interés es fulvestrant como monoterapia, el cual no está aprobado dentro de la institución por no haber probado ser de beneficio en comparación a exemestano para pacientes con cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos, que habían progresado a hormonoterapia, tal como se detalla en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 050-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2016; adicionalmente, la población incluida en el estudio PALOMA 3 tampoco encaja de manera precisa con la población de interés del presente dictamen, ya que dicho estudio evaluó palbociclib más fulvestrant en pacientes que progresaron a menos líneas de tratamiento. Por lo cual, el estudio PALOMA 3 se considera como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés del presente dictamen. El análisis principal de eficacia del estudio PALOMA 3 fue la sobrevida libre de progresión (SLP), en este se observó una ganancia de cinco meses para el tratamiento con palbociclib más fulvestrant en comparación a fulvestrant solo (HR 0.46, IC 95 % 0.36­0.59; p<0.0001). Sin embargo, se desconoce cuál es el impacto de la combinación de palbociclib con fulvestrant en desenlaces de relevancia clínica para el paciente como lo son la sobrevida global (SG) y la calidad de vida. En la actualidad, no se han reportado los resultados de SG, debido a que al momento del análisis de la SLP la data de sobrevida no era madura, ya que solo habían ocurrido el 29 % de los eventos necessários calculados para dicho análisis. Por otro lado, en relación a la calidad de vida existen varias limitaciones metodológicas en la evaluación y análisis de la información, los cuales disminuyen la confianza en sus resultados. Además, no se observaron diferencias significativas en ninguno de los componentes del módulo para cáncer de mama del cuestionario de calidad (EORTC QLQ-BR23) que apoyen los pocos resultados a favor obtenidos. La SLP tiene importantes propiedades, incluyendo una medición directa del efecto del tratamiento en el proceso de crecimiento del tumor, sin embargo, este desenlace tiene varios problemas para ser considerado un desenlace clínicamente relevante como sí lo es la sobrevida global. Es por ello que un retraso en la progresión de la enfermedad al menos debería correlacionarse con mejoras en la calidad de vida para que pueda considerarse como un efecto relevante en el paciente. Esto se debe a que el periodo transitorio del control de la carga tumoral puede ser contrarrestado de manera importante por efectos adversos del tratamiento. Además, no existen estudios que hayan demostrado de manera fehaciente que la SLP prediga, de manera confiable los efectos de tal intervención en el cáncer de mama, desenlaces clínicos relevantes como la SG. Respecto al perfil de toxicidad, los pacientes que recibieron palbociclib sufrieron significativamente más leucopenia de todos los grados de severidade (53 % vs 5 %). El tratamiento con palbociclib también se asoció a mayor incidencia de anemia y trombocitopenia. Aunque la neutropenia fue manejada con modificación de la dosis, un paciente murió por sepsis neutropénica. El embolismo pulmonar se reportó con una mayor proporción en el grupo de palbociclib más fulvestrant (1 %) comparado con ningún caso en el grupo de placebo más fulvestrant. En el grupo del tratamiento combinado con palbociclib, 54 % de los pacientes tuvieron que interrumpir una dosis debido a un evento adverso, 36 % tuvieron un retraso del ciclo, 34 % tuvieron una reducción de la dosis y 6 % descontinuaron la terapia debido a fatiga, infecciones y trombocitopenia. Se requiere de mayor información a largo plazo de la toxicidad y cumplimiento del tratamiento con palbociclib. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de palbociclib en combinación con fulvestrant en pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, HER2 negativo, y con progresión de enfermedad luego de al menos dos líneas de hormonoterapia y dos líneas de quimioterapia.

Eficacia del vemurafenib en el tratamiento de gliomas refractarios/recurrente BRAFV600 e mutados en pediatria / Efficacy of vemurafenib in the treatment of refractory / recurrent gliomas BRAFV600 and mutated in pediatrics

INTRODUCCIÓN: Los gangliogliomas del tronco cerebral, por su localización y por su comportamiento resistente frente a distintos tratamientos, quirúrgicos y quimioterápicos, son de muy mal pronóstico. Cuando su resección no es completa su manejo es inefectivo y a veces empeora la condición del paciente. Una de las alteraciones responsable de esa resistencia al tratamiento es la mutación en el gen BRAF codón 600, que genera aumento de proliferación celular en este tipo de tumores y en los melanomas. (En general en tumores neuroepiteliales). La inhibición de la mutación V600E demostró una mejoría en los pacientes con melanomas, ya tratados y no controlados. Es razonable suponer que el mismo mecanismo de acción sea favorable en gliomas con la misma mutación. La posibilidad de su uso oral es también un fuerte atractivo. TECNOLOGÍA: Grupo Terapéutico (ATC): L01XE. Terapia Antineoplásica y Agentes Inmunomoduladores. Citostáticos: inhibidores directos de la proteína cinasa. Indicaciones autorizadas: Tratamiento en monoterapia de pacientes adultos con melanoma no resecable o metastásico con mutación BRAF V600 positiva. El vemurafenib es un agente antineoplásico, una molécula pequeña que actúa inhibiendo en forma potente y competitiva determinadas uniones de la proteína cinasa particularmente implicadas en la proliferación celular tumoral. En concreto, inhiben selectivamente las diversas formas mutadas de la serina-treonina cinasa BRAF, relacionadas con la promoción de la proliferación celular en ausencia de factores de crecimiento. La inhibición de esta vía puede traer nuevas resistencias al tratamiento por la aparición de vías alternativas y generar resistencia nuevamente. No hay prácticamente experiencia en niños pero estudios in vivo e in vitro de fase temprana demuestra la disminución en la velocidad de crecimiento de astrocitomas BRAF mutados en presencia de Vemurafenib. PREGUNTA: ¿En pacientes pediátricos produce una mejoría clínicamente significativa el uso de venurafenib en Gliomas? COMENTARIOS FINALES: Se resumió la evidencia disponible. Todos los autores coinciden en que no puede evaluarse si la droga es útil y segura hasta el día de hoy en pediatría, a pesar del reporte de casos con favorable evolución inmediata en gangliogliomas. RECOMENDACIONES: Intervención no recomendada. No se dispone de resultados de estudios científicos que avalen su indicación. En pediatría y en gangliogliomas, el vemurafenib debe ser considerado por ahora como de uso paliativo y experimental.

Ibrutinibe para o tratamento do linfoma de células do manto / Ibrutinib for the treatment of mantle cell lymphoma

CONTEXTO: O Linfoma de Células do Manto (LCM) é uma doença linfoproliferativa de células B maduras de caráter geralmente agressivo que corresponde a aproximadamente 6 a 8% de todos os Linfomas Não Hodgkin (LNH). Trata-se de uma neoplasia maligna, que afeta mais comumente homens com idade acima de 60 anos, geralmente se apresenta na forma de doença avançada, com sobrevida média de três a cinco anos. Os linfócitos malignos podem apresentar-se com variações morfológicas, incluindo células pequenas redondas (que se assemelha a leucemia linfocítica crónica), células de zona marginal, células pleomórficas e as células blastoides. TECNOLOGIA: ImbruvicaTM (Ibrutinibe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do ibrutinibe em pacientes com linfoma de células do manto. EVIDÊNCIAS: Foi analisado um ensaio clínico randomizado que avaliou a eficácia e segurança de ibrutinibe em comparação direta com tensirolimus em pacientes com recidiva ou refratários ao LCM. Ibrutinibe foi considerado melhor do que tensirolimus para sobrevida livre de progressão da doença, no entanto não houve diferenças estatisticamente significativas para a sobrevida global. Em relação ao perfil de toxicidade ibrutinibe apresentou melhor tolerabilidade. O ibrutinibe é uma tecnologia recente e destaca-se a escassez de estudos, sobretudo aqueles que realizem comparações com outras tecnologias. CONCLUSÕES: São necessários mais estudos que comparem o ibrutinibe com outros tratamentos utilizados para a LCM. Além disso, esse medicamento apresenta um alto custo para o SUS e pode não ser custo-efetivo.

Alentuzumabe para o tratamento de esclerose múltipla remitente-recorrente (surto-remissão) / Alentuzumab for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (out-remission)

CONTEXTO: A Esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune que acomete o sistema nervoso central (SNC), mais especificamente a substância branca, caracterizada por uma reação inflamatória na qual são danificadas as bainhas de mielina que envolvem os axônios dos neurônios cerebrais e medulares, levando à sua desmielinização. TECNOLOGIA: Lemtrada® (Alentuzumabe). PERGUNTA: alentuzumabe é eficaz e seguro para o tratamento da esclerose múltipla remitente-recorrente? EVIDÊNCIAS: Alentuzumabe 12 mg demonstrou melhores resultados em comparação a ß-interferona 1a para os seguintes desfechos avaliados em 24 meses: sobrevida livre de recidiva, sobrevida livre de progressão sustentada e lesões novas ou aumentadas de T2 hipertensas na ressonância magnética. Alentuzumabe 24 mg demonstrou ser melhor do que ß-interferona 1a para a sobrevida livre de recidiva e sobrevida livre de progressão sustentada, em 36 meses. No entanto, alentuzumabe 12 mg apresentou maiores eventos adversos do que ß-interferona em 24 meses. CONCLUSÕES: Mais ensaios clínicos randomizados são necessários para avaliar os efeitos de alentuzumabe em comparação com outras opções terapêuticas. Estes novos estudos devem avaliar resultados relevantes adicionais, tais como a taxa de participantes livres de atividade clínica da doença, qualidade de vida, fadiga e eventos adversos (taxas individuais, eventos adversos graves e de longo prazo). Devido ao alto custo do medicamento, faz-se necessário o estabelecimento de critérios para a utilização do mesmo, tendo em vista as opções já disponibilizadas no Sistema Único de Saúde (SUS).

Regorafenibe para o tratamento do câncer de cólon metastático / Regorafenibe for the treatment of metastatic colon cancer

CONTEXTO: O câncer colorretal (CCR) abrange tumores que acometem um segmento do intestino grosso (o cólon) e o reto. É tratável e, na maioria dos casos, curável, ao ser detectado precocemente, quando ainda não se espalhou para outros órgãos. Quando a doença está espalhada, com metástases para o fígado, pulmão ou outros órgãos, as chances de cura ficam reduzidas. Grande parte desses tumores se inicia a partir de pólipos, lesões benignas que podem crescer na parede interna do intestino grosso, podendo sofrer malignização com o tempo. O tipo histopatológico mais comum é o adenocarcinoma. Outros tipos são neoplasias malignas raras, perfazendo dois a cinco por cento dos tumores colorretais, e requerem condutas terapêuticas específicas. Uma maneira de prevenir o aparecimento dos tumores seria a detecção e a remoção dos pólipos antes de eles se tornarem malignos. TECNOLOGIA: Stivarga® (Regorafenibe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do regorafenibe em pacientes com câncer colorretal (CCR) metastático. EVIDENCIAS: Foi analisado um ensaio clínico randomizado que avaliou a eficácia e segurança de regorafenibe contra placebo em pacientes com CCR metastático. A sobrevida global foi significativamente melhor com regorafenibe do que para o placebo (p = 0,00016). A mediana de sobrevida global foi de 8,8 meses no grupo regorafenibe versus 6,3 meses no grupo placebo. A sobrevida livre de progressão também foi significativamente melhor com regorafenibe do que para placebo (p<0,0001), com uma mediana de sobrevida livre de progressão de 3,2 meses no grupo regorafenibe e 1,7 meses no grupo do placebo. Eventos adversos ocorreram em 97% dos pacientes que receberam regorafenibe e em 46% dos que receberam placebo. Eventos adversos graves ocorreram em 12 pacientes no grupo regorafenibe (9%) e três no grupo placebo (4%). CONCLUSÕES: Regorafenibe teve uma melhora muito modesta na sobrevida global e benefícios na sobrevida livre de progressão à custa de maiores eventos adversos. São necessários mais estudos que comparem o regorafenibe com outros tratamentos utilizados para o CCR metastático. Além disso, esse medicamento apresenta um alto custo para o SUS e pode não ser custo-efetivo no Brasil.

Brentuximabe para o tratamento do Linfoma de Hodgkin / Brentuximab for the treatment of Hodgkin's lymphoma

CONTEXTO: Linfoma de Hodgkin (LH) é uma neoplasia incomum envolvendo nódulos linfáticos e o sistema linfático. A classificação da OMS divide LH em 2 tipos principais: o Linfoma de Hodgkin clássico (LHC) e o Linfoma de Hodgkin de linfócitospredominantes nodulares (LHLPN). TECNOLOGIA: Adcetris® (Brentuximabe). PERGUNTA: Eficácia e segurança do brentuximabe em pacientes com Linfoma de Hodgkin. EVIDENCIAS: Foi encontrado um ensaio clínico randomizado de fase 3 que avaliou o brentuximabe contra placebo em 329 pacientes com LH. Sobrevida livre de progressão foi significativamente melhor em pacientes do grupo brentuximabe vedotin em comparação com o grupo placebo (hazard ratio [HR] 0,57, IC 95% 0,40 ­ 0,81; p = 0,0013). Mediana da sobrevida livre de progressão foi de 42,9 meses (IC 95% 30,4 ­ 42,9) para pacientes no grupo brentuximabe vedotin em comparação com 24,1 meses (11,5 - não estimado) para o grupo placebo. A sobrevida livre de progressão em dois anos foi de 63% (IC95% 55-70) no grupo de brentuximabe vedotin e 51% (IC95% 43-59) no grupo placebo. Não houve diferenças significativas entre brentuximabe e placebo para o desfecho sobrevida global (hazard ratio [HR] 1,15, IC 95% 0,67 - 1,97; p= 0,6204). Os eventos adversos mais frequentes no grupo brentuximabe vedotin foram neuropatia sensorial periférica (94 [56%] de 167 pacientes versus 25 [16%] de 160 pacientes no grupo placebo) e neutropenia (58 [35%] versus 19 [12%] pacientes). No momento da análise, 28 (17%) de 167 pacientes morreram no grupo brentuximabe vedotin em comparação com 25 (16%) de 160 pacientes no grupo do placebo. CONCLUSÕES: Consolidação precoce do tratamento com brentuximabe vedotin após o transplante autólogo de células-tronco melhorou a sobrevida livre de progressão em pacientes com linfoma de Hodgkin com fatores de risco para recidiva ou progressão após o transplante. Entretanto, não houveram diferenças significativas entre brentuximabe e placebo para a sobrevida global e sobrevida livre de progressão da doença em dois anos. Mais estudos que avaliem o uso de brentuximabe para o tratamento de LH são necessários.

Fosfoetanolamina no tratamento de câncer / Phosphoethanolamine in cancer treatment / Fosfoetanolamina en el tratamiento del cáncer

CONTEXTUALIZAÇÃO: O processo de mudança no perfil demográfico brasileiro, associado à transformação nas relações entre as pessoas e seu ambiente, ocasionaram uma alteraçãoimportante no perfil de morbimortalidade, diminuindo a ocorrência das doenças infectocontagiosas e ressaltando as doenças crônico-degenerativas como problemas de saúde pública. Neste contexto, e considerando seu perfil epidemiológico, o câncer tem conquistado espaço importante nas agendas políticas e técnicas de todas as esferas de governo (INCA, 2015), evoluindo progressivamente como umas das principais causas de óbito no país. DESCRIÇÃO DA DEMANDA: Trata-se de esclarecimento quanto à fosfoetanolamina, substância estudada pelo Instituto de Química de São Carlos (IQSC) da Universidade de São Paulo (USP) e da sua utilidade para tratamento do câncer. Este potencial uso tem sido veiculado em importantes canais de comunicação do país, despertando o interesse de portadores da doença, familiares e profissionais de saúde. Estabeleceu-se uma revisão de literatura sobre o tema e uma análise da legislação relativa ao registro e comercialização de medicamentos no Brasil, além dos aspectos éticos relacionados à pesquisa envolvendo seres humanos. A FOSFOETANOLAMINA: Os fosfolípides de etanolamina são componentes das membranas celulares que desempenham importantes papéis na regulação de processos celulares, como divisão celular, autofagia e fagocitose (BACKAVIC et al., 2007). Alguns estudos demonstraram a aplicação de fosfolípides, dentre eles os alquilfosfolípides (ex: edelfosine, perefosine e miltefosine) como promissores candidatos ao tratamento do câncer, denominados como fosfolípides antineoplásicos (VINK et al., 2007). DA DISPONIBILIZAÇÃO PELO SUS: De acordo com a legislação vigente só poderá ser fornecido pelo SUS medicamentos que tenham sido previamente registrados pela ANVISA e que tenham sidos avaliados pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC). Ainda de acordo com recomendação 31/2010 do Conselho Nacional de Justiça (CNJ) os Tribunais de Justiça dos Estados e Regionais Federais devem evitar autorizar o fornecimento de medicamentos ainda não registrados pela ANVISA, ou em fase experimental. CONSIDERAÇÕES FINAIS: Mediante as informações apresentadas, a fosfoetanolamina ainda não é um medicamento registrado no país. É uma substância química, presente em diversos processos de biossíntese no homem e em outras espécies, a qual ainda não foi submetida a testes clínicos para a comprovação de sua segurança e eficácia no tratamento do câncer. Conforme manifestação da ANVISA, não há registro ativo nem sequer solicitação de registro sanitário para comercialização no país. No caso de produtos farmacêuticos com finalidade terapêutica ou adjuvante, mesmo que não haja medicamento que contenha o principio ativo registrado no país, entende-se que a legislação federal ainda permite a sua manipulação em farmácias por meio de fórmulas magistrais prescritas por profissionais habilitados (médicos e dentistas). O uso de um produto em seres humanos com baixa qualidade de evidências científicas pode apresentar risco à saúde do paciente. Nestas situações de incerteza, o médico deve avaliar em conjunto com o paciente as opções terapêuticas disponíveis e bem como a relação de custo-efetividade e a segurança. Dados e especialistas consultados no processo de elaboração desta nota técnica apontam para um potencial antineoplásico da fosfoetanolamina. Neste mesmo sentido o Ministério da Saúde instituiu um grupo de trabalho para orientar e acompanhar estudos necessários à avaliação clínica da substância no tratamento de neoplasias. Por fim, de acordo com a legislação vigente só poderá ser fornecido pelo SUS medicamento que tenha sido previamente registrado pela ANVISA e que tenha sido avaliado pela Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no SUS (CONITEC).

Temozolomida para o tratamento adjuvante de pacientes portadores de gliomas de alto grau / Temozolomide for the adjuvant treatment of patients with high grade gliomas

CONTEXTO: Gliomas de alto grau são tumores cerebrais, na sua maioria primários, que apresentam crescimento muito agressivo, rápida evolução e alta letalidade. Estes tumores são tratados com ressecção cirúrgica quando possível e com radioterapia. A quimioterapia adjuvante realizada com diversos esquemas de drogas pode aumentar a sobrevida dos pacientes quando comparada à radioterapia isolada, no entanto, tratando-se de benefício na extensão da sobrevida em poucas semanas e com qualidade de vida prejudicada, a decisão por instituir a quimioterapia ou não deve ser tomada pela família e paciente devidamente esclarecidos pelo médico assistente. Temozolomida é um dos medicamentos indicados para a quimioterapia adjuvante (realizada após o procedimento cirúrgico ou radioterápico) desses tumores. É um pró-fármaco, o que significa que depende de uma transformação no corpo do paciente para se converter no medicamento ativo, o MTIC, sigla de 5-(3-metiltriazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida, que possui atividade citotóxica cerebral. Devido a doença apresentar rápida evolução e alta mortalidade, a quimioterapia adjuvante, inclusive aquela com temozolomida, se propõe a aumentar a sobrevida deste pacientes. Estima-se que, no Brasil, cerca de 3.000 pessoas poderiam ser potenciais usuárias desta tecnologia. Desta forma, a Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo solicita a incorporação nacional desta tecnologia. TRATAMENTO RECOMENDADO: O arsenal terapêutico passa pelos três grupos básicos de tratamento: Cirurgia - A ressecção cirúrgica é o tratamento recomendado na maioria dos casos de tumor cerebral, com objetivo de remover amplamente a neoplasia com a máxima preservação do tecido normal adjacente e das funções neurológicas. Eventualmente, a localização do tumor em área eloquente permite apenas citorredução ou biópsia da lesão. Doentes com hidrocefalia podem necessitar ventriculostomia ou derivação ventriculoperitoneal para paliação de sintomas. Gastrostomia está indicada quase sempre que houver comprometimento da deglutição ou do reflexo da tosse. Radioterapia - A radioterapia desempenha um papel central no tratamento paliativo do tumor cerebral, na doença inicialmente inoperável ou recorrente. A irradiação focal por meio de técnicas convencionais permite estabilizar ou melhorar a condição funcional de muitos doentes. A dose empregada situa-se entre 54-60 Gy, podendo atingir 72 Gy com hiperfracionamento; o campo irradiado deve incluir a área de realce visível à TC com margens de 2-3 cm ou margem de 1-2 cm em torno da imagens de RM ponderadas em T2. Doentes com lesão pequena (até 4 cm) e contra-indicação para cirurgia podem se beneficiar de radioterapia focal estereotática. Quimioterapia - A quimioterapia antineoplásica é pouco ativa para o câncer cerebral, produzindo benefício clínico temporário para alguns doentes. A necessidade de uso concomitante de medicamentos anticonvulsivantes para muitos doentes parece estar associada a melhor prognóstico, em particular com o ácido valproico, a despeito de toxicidade variável. Esquemas terapêuticos, quimioterápicos, contendo nitrosureias (carmustina ou lomustina), alquilantes (procarbazina, dacarbazina ou temozolomida), derivados da platina (cisplatina ou carboplatina), vincristina, teniposiído, hidroxiureia, cloroquina, bevacizumabe e irinotecano se mostraram úteis no tratamento paliativo de gliomas cerebrais grau III ou IV, muitos deles administrados concomitantemente à radioterapia. A temozolomida é um medicamento oral relacionado a um antineoplásico clássico, a dacarbazina; enquanto a dacarbazina requer metabolização hepática para produção do agente antineoplásico clinicamente ativo (monometiltriazenoimidazol carboxamida, MTIC), a temozolomida é convertida em MTIC no plasma. Em dois estudos clínicos randomizados sobre temozolomida em associação à radioterapia para gliomas de alto grau, este tratamento mostrou ser ativo quando comparado com placebo, outros estudos demonstraram eficácia comparável da temozolomida e do esquema PCV (procarbazina, lomustina e vincristina) para doentes com gliomas de alto grau ou com astrocitoma anaplásico. A TECNOLOGIA: A temozolomida é um agente antineoplásico, que exerce sua ação citotóxica por alquilação do DNA nas posições O(6) e N(7) da guanina. É rapidamente absorvido por via oral, com alta biodisponibilidade (96% a 100%). A presença de alimento diminui o pico de concentração plasmática em 32% e a AUC em 9%. É um pró-fármaco que, após hidrólise espontânea no plasma, é convertido ao seu metabólito ativo, o MTIC, sigla de 5-(3-metiltriazeno-1-il)imidazol-4-carboxamida, que possui atividade citotóxica. Aproximadamente 15% do fármaco se liga às proteínas plasmáticas. É excretado pela urina (37,7%) e pelas fezes (0,8%). O tempo de meia vida é de 1,5 a 2,35 horas. Por ser uma substância lipofílica, atravessa a barreira hemato-encefálica, o que a faz alcançar tumores cerebrais. ANÁLISE DA EVIDÊNCIA: O objetivo deste relatório é analisar as evidências científicas apresentadas pela Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo sobre eficácia, segurança, custo-efetividade e impacto orçamentário do Temozolomida (TEMODAL®), para o tratamento de gliomas de alto grau, visando avaliar a sua incorporação no Sistema Único de Saúde.CONSIDERAÇÕES FINAIS: O desafio nesse tipo de câncer é que, apesar das inovações em técnicas cirúrgicas e radioterápicas e do desenvolvimento de novos medicamentos antineoplásicos que aconteceram nas últimas décadas, os gliomas malignos, em especial os de alto grau, permanecem doenças fatais. São altas as taxas de morte no primeiro ano, sendo que a maioria dos pacientes já foi a óbito em dois anos após o diagnóstico. A evidência atualmente disponível sobre eficácia e segurança da temozolomida para tratamento de gliomas de Alto Grau ( estádios II e IV) é baseada em ensaios clínicos randomizados, com nível de evidência 1. Neste sentido, os resultados apresentados pelos estudos de Hart (2013) sugerem que o tamanho do efeito é de HR=0,60 e a mediana de sobrevida é de 2,5 meses para o grupo que usou temozolomida. A taxa de sobrevida aos 12 meses é de 61,1% para o grupo de temozolomida + radioterapia com uma redução do risco absoluto (RRA) de 10,5% e NNT de 10. No entanto, o principal problema do estudo apresentado pelo demandante foi o estabelecimento equivocado da pergunta de pesquisa: temozolamida + radioterapia é superior à radioterapia isolada em gliomas de alto grau? Não há duvidas quanto a isso, tanto que desde 1999 o tratamento no SUS para esse tipo de tumor é quimioterapia associada à radioterapia, cabendo ao médico e ao paciente e familiares decidirem se esse aumento de sobrevida com prejuízo da qualidade de vida é desejável. A questão clinica relevante seria saber se a quimioterapia com temozolamida, novo medicamento de alto custo e sob patente, é superior à quimioterapia com os demais agentes alquilantes já disponíveis. Como estes estudos de comparação entre tipos de quimioterapia não foram incluídos pelo demandante, foi realizada uma busca que revelou estudos que demonstraram equivalência terapêutica da temozolomida versus quimioterapia por dacarbazina, análogo injetável da temozolamida, que é oral, no tratamento de gliomas de alto grau. Ademais, o modelo econômico apresentado pelo demandante levanta um alto grau de incerteza que não permite concluir que a RCEI apresentada seja robusta suficiente para discussão da sua incorporação. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 23ª reunião do plenário dos dias 12 e 13/03/2014, deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação de procedimento quimioterápico específico compatível com a temozolamida para o tratamento pós-operatório de pacientes com gliomas de alto grau( III e IV). DECISÃO: PORTARIA Nº 35, de 26 de setembro de 2014 - Torna pública a decisão de não incorporar a temozolamida para o tratamento pós-operatório de pacientes portadores de gliomas de alto grau no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.

Eficácia e segurança do sorafenibe no tratamento de neoplasia renal maligna / Efficacy and safety of sorafenib in the treatment of kidney cancer / Eficacia y seguridad de sorafenib en el tratamiento del carcinoma de riñón

TECNOLOGIA: Sorafenibe. INDICAÇÃO: Sorafenibe é um antineoplásico indicado para o tratamento de carcinoma renal e carcinoma hepático, ambos em estágio avançado. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Sorafenibe bloqueia cinases intracelulares e de superfície de célula, inibindo o crescimento das células cancerígenas. PERGUNTA: Sorafenibe é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com neoplasia renal maligna? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) e Tripdatabase. Buscaram-se revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos que comparassem sorafenibe com outras opções terapêuticas para o tratamento de neoplasia renal maligna. Foram selecionadas também avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em sites de agências internacionais e na Rede Brasileira de Avaliação de Tecnologia em saúde. Foram selecionados estudos publicados em inglês, português ou espanhol. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídos nove estudos: oito RS e uma ATS. As revisões demonstraram que o sorafenibe para os desfechos de sobrevida é mais eficaz que o placebo, porém quanto comparado a alternativas terapêuticas, ele se mostrou igualmente eficaz ao interferon, e menos eficaz que o sunitinibe. Pacientes tratados com sorafenibe apresentaram risco aumentado de reações adversas importantes como eventos tromboembólicos, hipertensão arterial, toxicidade dermatológica, hematólogica e eventos hemorrágicos, comparados ao placebo. Três RS apresentaram qualidade de evidência moderada, enquanto o restante, qualidade alta. Todos os estudos mostraram recomendação de intensidade fraca, um estudo a favor da intervenção comparado ao placebo e o restante contra a intervenção. RECOMENDAÇÕES: Baseando-se nas evidências de eficácia e segurança disponíveis, a intensidade de recomendação desse PTC é fraca contra o uso do sorafenibe no tratamento do carcinoma renal metastático. O uso desse medicamento atua inibindo o fator de crescimento vascular endotelial (anti-FCVE) e está associado a eventos adversos graves. A sobrevida mediana dos pacientes com mCCR sem tratamento é de 7 meses. O aumento de sobrevida ocasionado pelo uso dos anti-FCVE é modesto, comparado ao prognóstico natural da doença e baseado em fraca força de evidência, por conseguinte com pequeno valor clínico. Além disso, o tratamento com anti-FCVE apresenta alto custo. Dessa forma, recomenda-se que os medicamentos anti-FCVE sejam utilizados apenas em situações nas quais as alternativas cirúrgicas não sejam viáveis.(AU)

TECHNOLOGY: Sorafenib. INDICATION: Sorafenib is an antineoplastic agent indicated for the treatment of renal carcinoma and hepatocellular carcinoma, both in advanced stage. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Sorafenib blocks intracellular kinases and cell surface, inhibiting the growth of cancer cells. QUESTION: Is sorafenib effective and safe for the treatment of patients with malignant kidney neoplasms? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched the databases The Cochrane Library (via BIREME), Medline (via Pubmed), Lilacs, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) and Tripdatabase. We sought systematic reviews (SR) of clinical trials comparing sorafenib with other therapeutic options for the treatment of malignant neoplasm of kidney. We also selected health technology assessments (HTA) on sites of international agencies and Brazilian Health Technology Analysis (REBRATS). We selected studies published in English, Portuguese or Spanish. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: Nine studies were included, eight SR and one HTA. The reviews show that sorafenib for outcomes of survival is more effective that placebo, however when this medicine is compare which others therapeutic alternatives, he is equally effective that interferon, and less effective that sunitinib. Patients who received sorafenib had a higher risk of suffering major adverse events such as thromboembolic and bleeding events, hypertension and dermatologic toxicity. Three SR presented moderate quality of evidence, while the rest high quality. All reviews showed weak strength of recommendation, one study for using sorafenib compared to placebo and the rest against intervention. RECOMMENDATIONS: The strength of recommendation is weak against sorafenib in the treatment of metastatic renal carcinoma based on available evidence of effectiveness and safe. The use of drugs inhibiting vascular endothelial growth factor (anti-VEGF) is associated with serious adverse events. The increased survival caused by the use of drugs anti-VEGF is modest and based on insufficient evidence, therefore with little clinical value. Furthermore, treatment with anti-VEGF drugs has high cost. Therefore we recommend the use of these drugs only when surgical alternatives aren't available.(AU)

TECNOLOGÍA: Sorafenib. INDICACIÓN: Sorafenib es un agente antineoplásico indicado para el tratamiento del carcinoma hepatocelular y carcinoma de células renales en fase avanzada. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Sorafenib bloques las quinasas intracelulares y de superficie de las células, inhibiendo el crecimiento de las células cancerosas. PREGUNTA: ¿Sorafenib es eficaz y seguro para el tratamiento de pacientes con neoplasia maligna renal? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) y en Tripdatabase. Se buscó por revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos que compararon sorafenib con otras terapias para el tratamiento de neoplasia maligna renal. Fueron seleccionadas también Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Fueron seleccionados estudios en portugués, inglés y español. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se incluyó nueve estudios: ocho RS y una ETS. Las revisiones demostraron que sorafenib es superior que placebo para los resultados de supervivencia, pero en comparación con las terapias alternativas, demostró ser igualmente eficaz que interferón, y menos eficaz que el sunitinib. Los pacientes tratados con sorafenib tuvieron un mayor riesgo de reacciones adversas graves tales como eventos tromboembólicos, hipertensión, toxicidad dermatológica, hematológica y eventos de sangrado en comparación con el placebo. Tres RS presentaran moderada calidad de evidencia, mientras que el resto presentó alta calidad. Todos los estudios mostraron recomendación de baja intensidad, un estudio en favor de la intervención en comparación con el placebo y el resto contra de la intervención. RECOMENDACIONES: La fuerza de recomendación es débil contra el uso de sorafenib en el carcinoma renal metastásico. El uso de este fármaco actúa mediante la inhibición del factor de crecimiento vascular endotelial (anti-VEGF) y se asocia con efectos adversos graves. El aumento de la supervivencia causada por el uso de anti-VEGF es modesto en comparación con el pronóstico de la enfermedad natural y basada en evidencias pobres, por lo tanto, tiene poco valor clínico. Además, el tratamiento con antiVEGF tiene un alto costo. Por lo tanto, se recomienda que los medicamentos anti-VEGF sólo se utilicen en situaciones donde las alternativas quirúrgicas no son factibles.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de trabectedinaa en el tratamiento de sarcoma de tejido blando / Efficacy and safety of the use of trabectedin in the treatment of soft tissue sarcoma

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, (Cancer, 2001-2006) en Uruguay, en hombres existen 263 casos en todo el país, correspondiendo a una tasa ajustada de 2.81 / 100000 y una tasa cruda de 3.36/ 100000. Con respecto a las mujeres el número es 235, siendo la tasa de incidencia ajustada de 2.08/ 100000 y la cruda 2.81/ 100000. Los sarcomas de tejido blando (STB) son tumores raros que representan sólo el 1% de todos los cánceres en adultos. (Patrick Schöffski, 2007), sin embargo, constituyen una carga de enfermedad significativa debido a que aproximadamente el 59% de los pacientes desarrolla metástasis a distancia y por lo tanto no pueden curarse. La mayoría de los pacientes con metástasis fallece por la enfermedad y la mediana de sobrevida desde el diagnóstico de las metástasis es de sólo 8-12 meses. La quimioterapia sistémica es la principal modalidad de tratamiento para la enfermedad metastásica cuando no es posible la resección completa de todas las metástasis. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Trabectedinaa en sarcoma de tejido blando, luego que ha fallado el tratamiento con Antraciclinas e Isofosfamida o que no puedan recibir estos agentes, en vistas a su posible incorporación al FTM. MÉTODO: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con Trabectedinaa vs Placebo u otros fármacos que no sean antraciclinas ni Isofosfamida. RESULTADOS: Sobrevida global y sobrevida libre de progresión se tomaron como resultados para determinar la eficacia y seguridad de Trabectedinaa en sarcoma de tejido blando. DISCUSIÓN: De acuerdo al objetivo planteado (pacientes en que ha fallado el tratamiento con Antraciclinas e Isofosfamida o que no puedan recibir estos agentes), se buscaron estudios que comparen Trabectedinaa vs Placebo. Se encontró únicamente un ensayo fase II, abierto, aleatorizado, multicéntrico, en cual se comparan dos dosis de Trabectedinaa, no encontrándose estudios con la comparación Trabectedinaa vs Placebo. RECOMENDACIONES: No se ha encontrado evidencia suficiente para recomendar Trabectedinaa como fármaco de segunda línea en sarcoma de tejido blando.(AU)

Eficácia e segurança de sorafenibe para tratamento de câncer de fígado / Efficacy and safety of sorafenib in the treatment of kidney cancer / Eficacia y seguridad de sorafenib para el tratamiento del cáncer de hígado

TECNOLOGIA: Sorafenibe. INDICAÇÃO: Sorafenibe é um antineoplásico indicado para o tratamento de carcinoma hepático não ressecável (que não pode ser tratado com cirurgia) e carcinoma renal em estágio avançado. CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: Sorafenibe bloqueia cinases intracelulares e de superfície de célula, inibindo o crescimento das células cancerígenas. PERGUNTA: Sorafenibe é eficaz e seguro para o tratamento de pacientes com neoplasia maligna do fígado? BUSCA E ANÁLISE DE EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram pesquisadas as bases The Cochrane Library (via Bireme), Medline (via Pubmed), LILACS, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) e Tripdatabase objetivando-se encontrar revisões sistemáticas (RS) de ensaios clínicos que comparassem sorafenibe com outras opções terapêuticas para o tratamento de neoplasia maligna do fígado. Foram selecionadas também avaliações de tecnologias em saúde (ATS) em sites de agências internacionais e na REBRATS. Foi realizada uma busca complementar de ensaios clínicos para o tratamento de colangiocarcinoma, angiossarcoma e hepatoblastoma na Medline (via Pubmed). A qualidade da evidência foi avaliada pelo sistema GRADE. RESUMO DOS RESULTADOS DOS ESTUDOS SELECIONADOS: Foram incluídos 11 estudos: sete RS e quatro ATS. As revisões demonstram que o sorafenibe é eficaz em comparação com o grupo controle para os desfechos de sobrevida e tempo de progressão da doença. Porém pacientes que utilizaram o sorafenibe tiveram maiores riscos de sofrerem reações adversas importantes, como eventos tromboembólicos, hipertensão arterial, toxicidade dermatológica e eventos hemorrágicos. Duas RS apresentaram alta qualidade de evidência, enquanto que o restante, qualidade moderada. Dois ensaios clínicos Fase II foram incluídos para o tratamento de colangiocarcinoma e angiossarcoma. Nenhum estudo para hepatoblastoma foi encontrado. RECOMENDAÇÕES: As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Câncer de Fígado no Adulto, da Secretaria de Atenção à Saúde do Ministério da Saúde contemplam o sorafenibe como uma alternativa terapêutica dentre outros agentes antineoplásicos, mas sem recomendações específicas quanto a sua indicação. Baseando-se nas evidências de eficácia disponíveis, a intensidade de recomendação desse PTC é fraca a favor do sorafenibe no tratamento do CHC avançado. Ademais, em relação à segurança, o uso desse medicamento está associado a eventos adversos graves e isso deve ser cuidadosamente considerado na decisão de iniciar a terapia, avaliando o quadro clínico do paciente, além de haver acompanhamento do indivíduo para detecção precoce desses eventos. O aumento de sobrevida ocasionado pelo uso do sorafenibe é estatisticamente significante, porém a diferença frente ao grupo controle é modesta e baseada em evidências insuficientes, por conseguinte com pequeno valor clínico. Além disso, o tratamento com sorafenibe apresenta alto custo e, portanto a utilização desse medicamento para garantir ao paciente um aumento de poucos meses na sobrevida deve ser cotejada frente a demandas e prioridades em saúde existentes, num contexto de recursos limitados.(AU)

TECHNOLOGY: Sorafenib. INDICATION: Sorafenib is an antineoplastic agent indicated for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma (which can´t be treated with surgery) and renal carcinoma in an advanced stage. CHARACTERIZATION OF THE TECHNOLOGY: Sorafenib blocks intracellular kinases and cell surface, inhibiting the growth of cancer cells. QUESTION: Is sorafenib effective and safe for the treatment of patients with malignant neoplasms of liver? SEARCH AND ANALYSIS OF SCIENTIFIC EVIDENCE: We searched the databases The Cochrane Library (via BIREME), Medline (via Pubmed), Lilacs, Centre for Reviews and Dissemination (CRD) and Tripdatabase aiming to find systematic reviews (SR) of clinical trials comparing sorafenib with other therapeutic options for the treatment of malignant neoplasm of liver. We also selected health technology assessments (HTA) on sites of international agencies and REBRATS. We searched complementary for clinical trials about cholangiocarcinoma, angiosarcoma e hepatoblastoma in Medline (via Pubmed). Quality of the evidence and strength of recommendation were evaluated using the GRADE system. SUMMARY OF RESULTS OF SELECTED STUDIES: 11 studies were included, seven SR and four HTA. The reviews show that sorafenib is effective compared with the control group for outcomes of survival and time to tumor progress. Patients who received sorafenib had a higher risk of suffering major adverse events such as thromboembolic and bleeding events, hypertension and dermatologic toxicity. Two SR presented high quality of evidence, while the rest, moderate quality. All reviews showed weak recommendation for using sorafenib. We included two Phase II clinical trials about cholangiocarcinoma and angiosarcoma. We didn't found any clinical trials about hepatoblastoma. RECOMMENDATIONS: The Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Liver Cancer in Adult from the Ministry of Health include sorafenib as a therapeutic alternative among other antineoplastic agents, but specific recommendations on its indication is not stated. The strength of recommendation is weak for using sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma based on available evidence of effectiveness. Furthermore, this drug is associated with serious adverse events and this should be carefully considered in the decision to initiate therapy, assessing the patient's condition and monitoring for early detection of these events. The increased survival caused by the use of sorafenib is statistically significant, but the difference compared to the control group is modest and based on insufficient evidence, therefore with little clinical value. Furthermore, treatment with sorafenib has high cost and therefore the use of this drug to ensure to the patient an increase in the survival of a few months should be collated considering the health demands and priorities in a context of limited resources.(AU)

TECNOLOGÍA: Sorafenib. INDICACIÓN: Sorafenib es un agente antineoplásico indicado para el tratamiento del carcinoma hepatocelular no resecable (que no puede ser tratado con cirugía) y carcinoma renal avanzado. CARACTERIZACIÓN DE LA TECNOLOGÍA: Sorafenib bloques las quinasas intracelulares y de superficie celular, inhibiendo el crecimiento de células cancerosas. PREGUNTA: ¿Sorafenib es eficaz y seguro para el tratamiento de los pacientes con tumores malignos de hígado? BÚSQUEDA Y ANÁLISIS DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA: Se hicieron búsquedas en las bases de datos Medline (via Pubmed), Centre for Reviews and Dissemination (CRD), The Cochrane Library, EMBASE, LILACS y en Tripdatabase para encontrar revisiones sistemáticas (RS) de ensayos clínicos que compararon sorafenib con otras opciones terapéuticas para el tratamiento de neoplasia maligna de hígado. Se realizaron búsquedas por Evaluaciones de Tecnologías Sanitarias (ETS) en los sitios de las agencias internacionales y de la Red Brasileña de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Se realizó búsqueda complementar de ensayos clínicos sobre el colangiocarcinoma, angiosarcoma e hepatoblastoma en Medline (vía Pubmed). . La calidad de la evidencia y la fuerza de la recomendación se evaluaron utilizando el sistema GRADE. RESUMEN DE LOS RESULTADOS DE LOS ESTUDIOS SELECCIONADOS: Se incluyeron 11 estudios, siete RS y cuatro ETS. Las RS indican que sorafenib es eficaz en comparación con el grupo control para los resultados de la supervivencia y para el tiempo hasta el progreso del tumor. Los pacientes que recibieron sorafenib tenían un mayor riesgo de sufrir eventos adversos mayores como eventos tromboembólicos y hemorrágicos, hipertensión y toxicidad dermatológica. Dos RS presentarn alta calidad de las pruebas, mientras que el resto, de calidad moderada. Todas las evaluaciones mostraron recomendación débil para el uso de sorafenib. Se incluyeron dos ensayos de clínicos fase II sobre el colangiocarcinoma y angiosarcoma. No se encontró ningún ensayo clínico sobre hepatoblastoma. RECOMENDACIONES: Las Directrices de Diagnóstico y Terapéutica para el cáncer de hígado en adultos del Ministerio de Salud incluyen sorafenib como una alternativa terapéutica entre otros agentes antineoplásicos , pero las recomendaciones específicas sobre su indicación no es declarada. La fuerza de la recomendación es débil para el uso de sorafenib en el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado basado en la evidencia disponible de la eficacia. Además, este fármaco se asocia con eventos adversos graves y esto debe ser cuidadosamente considerado en la decisión de iniciar el tratamiento, evaluando la condición del paciente y haciendo la vigilancia para la detección precoz de estos eventos. El aumento de la supervivencia causado por el uso de sorafenib es estadísticamente significativa, pero la diferencia en comparación con el grupo de control es modesto y sobre la base de pruebas suficientes, por lo tanto, con poco valor clínico. Por otra parte, el tratamiento con sorafenib tiene alto costo y por lo tanto el uso de esta droga para asegurar al paciente un aumento de la supervivencia de unos pocos meses sería necesario recabar considerando las demandas y prioridades de salud en un contexto de recursos limitados.(AU)

Eficacia y seguridad del uso de trabectedina para el tratamiento de cáncer de ovario / Efficacy and safety of the use of trabectedin for the treatment of ovarian cancerEfficacy and safety of trabectedin for the treatment of platimun-sensitive relapsed ovarian cancer

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, (cáncer, 2002-2006) en Uruguay, el número de casos de Cáncer de Ovario es de 1023, siendo la tasa de incidencia ajustada de 8.29 por 100.000 individuos y la cruda 12.21 por 100.000 individuos y la tasa de mortalidad de 4.96 por 100.000 individuos. El cáncer de ovárico es el quinto cáncer más común entre las mujeres, la mayoría de las muertes por este tipo de cáncer se presenta en mujeres de 55 años en adelante. El cáncer de ovario raras veces se diagnostica en sus estados iniciales y por lo general se encuentra en etapa avanzada al momento de hacerse el diagnóstico. La cirugía se utiliza para tratar todas las fases o estadios del cáncer ovárico. La quimioterapia se utiliza después de la cirugía para tratar cualquier enfermedad remanente y también se puede emplear si el cáncer reaparece. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Trabectedin en cáncer de ovario recidivante sensible al platino, en combinación con Doxorrubicina liposomal pegilada (PLD), para considerar su inclusión en el Formulario Terapéutico Nacional. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Trabectedin en la recaída del cáncer de ovario. También se revisaron estudios de evaluación realizados por agencias de evaluación de tecnologías internacionales. Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: El resultado principal fue la progresión libre de enfermedad (PFS), los secundarios incluyeron la tasa de respuesta general (ORR), sobrevida global (OS) y calidad de vida (QOL). Se encontró un único ensayo clínico de fase III (ET743-OVA-301), multicéntrico, aleatorizado y abierto, que incluyó mujeres con cáncer de ovario recurrente, en el cual compara Trabectedina / PLD vs PLD. Este ensayo indica que el tratamiento combinado con Trabectedina aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión en 1,7 meses comparado con DLP en monoterapia. La tasa de respuesta general con Trabectedina / PLD vs PLD fue significativamente mayor para pacientes sensibles al platino. No se observaron mejoras estadísticamente significativas en la sobrevida global general. Por otro lado en lo que respecta a la calidad de vida, ocurrió una mayor tasa de acontecimientos adversos graves hematológicos y cardíacos que en el tratamiento con DLP como monoterapia. DISCUSIÓN: Según las recomendaciones de la Cátedra de Oncología Médica, (OncologíaMédica, 2009) las opciones terapéuticas del cáncer de ovario recurrente son varias, no hay un tratamiento estándar. El fármaco evaluado si bien mejora algunos parámetros (FSP y respuesta) no aumenta la sobrevida global e incrementa la frecuencia de efectos adversos. CONCLUSIÓN: En esta revisión, no se ha encontrado suficiente evidencia científica que permita recomendar la inclusión del Trabecetedin al Formulario Terapéutico de Medicamentos. Se deberá estar atento a nuevas investigaciones en marcha y por publicarse que puedan arrojar mayor evidencia en relación a esta terapéutica.(AU)

INTRODUCTION: According to cancer figures for the period 2002 to 2006, the total number of cases of ovarian cancer in Uruguay reached 1023, with an adjusted incidence rate of 8.29 per 100.000 (unadjusted 12.21 per 100.000) and a mortality rate of 4.96 per 100.000 individuals. Ovarian cancer is the fifth most common cancer among women, mostly in 55 years old women and over. It is rarely diagnosed in its initial stage and, generally it is fairly advanced at the time of diagnosis. Surgery is used in all stages of treatment of ovarian cancer. Chemotherapy is used after surgery to treat any remaining disease, and also in case of cancer relapse. OBJECTIVE: The purpose of the present report is to assess the efficacy and safety of Trabectedin for the treatment of platimun-sensitive relapsed ovarian cancer, in combination with pegylated doxorubicin (PLD), to consider its inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODOLOGY: A comprehensive literature review was performed, accessing Cochrane Collaboration Reviews, Pumed and Lilacs, and information from Health Technology Assessment agencies, searching for systematic reviews and randomized clinical trials, comparing treatment with and without Trabectedin in relapsed ovarian cancer. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS: The main outcome assessed was progression-free survival (PFS). Secondary outcomes included Overall Response rate (ORR), overall survival (OS) and quality of life (QoL). There was only one phase III multicenter, open label, randomized clinical trial (ET743-OVA-301) including women with ovarian cancer relapse, comparing Trabectedin/PLD versus PLD. This study showed that the combined treatment with Trabectedin/PLD significantly increase progression-free survival (difference 1.7 months) compared to PLD alone. In addition, overall response rate to Trabectedin/PLD versus PLD was significantly higher in platinum-sensitive patients. There were no statistically significant changes in overall survival. Regarding quality of life, there was a higher rate of serious hematological and cardiac side effects in with Trabectedin/PLD treatment group compared to PLD monotherapy. DISCUSSION. According to recommendations from the Department of Medical Oncology in 2009 (Medical School, University of the Republic, Uruguay), there are several therapeutic options for relapsed ovarian cancer but there is no standard treatment. Although the pharmaceutical drug under study improves some parameters (FSP and response rate) it does not increase overall survival and it increases the frequency of side effects. CONCLUSIONS: In the present assessment, there is not enough evidence to recommend the inclusion of Trabectedin in the Uruguayan National Formulary. New undergoing research may add more information on this therapeutic option, once it is finished.(AU)

Eficacia y seguridad del uso del trabectedina en el tratamiento de sarcoma de tejido blando / Efficacy and safety of the use of trabectedin in the treatment of soft tissue sarcoma

INTRODUCCIÓN: Según cifras del quinquenio 2002-2006, (cáncer, 2002-2006) en Uruguay, el número de casos de Cáncer de Ovario es de 1023, siendo la tasa de incidencia ajustada de 8.29 por 100.000 individuos y la cruda 12.21 por 100.000 individuos y la tasa de mortalidad de 4.96 por 100.000 individuos. El cáncer de ovárico es el quinto cáncer más común entre las mujeres, la mayoría de las muertes por este tipo de cáncer se presenta en mujeres de 55 años en adelante. El cáncer de ovario raras veces se diagnostica en sus estados iniciales y por lo general se encuentra en etapa avanzada al momento de hacerse el diagnóstico. La cirugía se utiliza para tratar todas las fases o estadios del cáncer ovárico. La quimioterapia se utiliza después de la cirugía para tratar cualquier enfermedad remanente y también se puede emplear si el cáncer reaparece. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Trabectedin en cáncer de ovario recidivante sensible al platino, en combinación con Doxorrubicina liposomal pegilada (PLD), para considerar su inclusión en el Formulario Terapéutico Nacional. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Trabectedin en la recaída del cáncer de ovario. También se revisaron estudios de evaluación realizados por agencias de evaluación de tecnologías internacionales. Todas las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. RESULTADOS: El resultado principal fue la progresión libre de enfermedad (PFS), los secundarios incluyeron la tasa de respuesta general (ORR), sobrevida global (OS) y calidad de vida (QOL). Se encontró un único ensayo clínico de fase III (ET743-OVA-301), multicéntrico, aleatorizado y abierto, que incluyó mujeres con cáncer de ovario recurrente, en el cual compara Trabectedina / PLD vs PLD. Este ensayo indica que el tratamiento combinado con Trabectedina aumenta significativamente la supervivencia libre de progresión en 1,7 meses comparado con DLP en monoterapia. La tasa de respuesta general con Trabectedina / PLD vs PLD fue significativamente mayor para pacientes sensibles al platino. No se observaron mejoras estadísticamente significativas en la sobrevida global general. Por otro lado en lo que respecta a la calidad de vida, ocurrió una mayor tasa de acontecimientos adversos graves hematológicos y cardíacos que en el tratamiento con DLP como monoterapia. DISCUSIÓN: Según las recomendaciones de la Cátedra de Oncología Médica, (OncologíaMédica, 2009) las opciones terapéuticas del cáncer de ovario recurrente son varias, no hay un tratamiento estándar. El fármaco evaluado si bien mejora algunos parámetros (FSP y respuesta) no aumenta la sobrevida global e incrementa la frecuencia de efectos adversos. CONCLUSIÓN: En esta revisión, no se ha encontrado suficiente evidencia científica que permita recomendar la inclusión del Trabecetedin al Formulario Terapéutico de Medicamentos. Se deberá estar atento a nuevas investigaciones en marcha y por publicarse que puedan arrojar mayor evidencia en relación a esta terapéutica.(AU)

INTRODUCTION: According to cancer figures for the period 2002 to 2006, the total number of cases of ovarian cancer in Uruguay reached 1023, with an adjusted incidence rate of 8.29 per 100.000 (unadjusted 12.21 per 100.000) and a mortality rate of 4.96 per 100.000 individuals. Ovarian cancer is the fifth most common cancer among women, mostly in 55 years old women and over. It is rarely diagnosed in its initial stage and, generally it is fairly advanced at the time of diagnosis. Surgery is used in all stages of treatment of ovarian cancer. Chemotherapy is used after surgery to treat any remaining disease, and also in case of cancer relapse. OBJECTIVE. The purpose of the present report is to assess the efficacy and safety of Trabectedin for the treatment of platimun-sensitive relapsed ovarian cancer, in combination with pegylated doxorubicin (PLD), to consider its inclusion in the Uruguayan National Formulary. METHODOLOGY: A comprehensive literature review was performed, accessing Cochrane Collaboration Reviews, Pumed and Lilacs, and information from Health Technology Assessment agencies, searching for systematic reviews and randomized clinical trials, comparing treatment with and without Trabectedin in relapsed ovarian cancer. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS: The main outcome assessed was progression-free survival (PFS). Secondary outcomes included Overall Response rate (ORR), overall survival (OS) and quality of life (QoL). There was only one phase III multicenter, open label, randomized clinical trial (ET743-OVA-301) including women with ovarian cancer relapse, comparing Trabectedin/PLD versus PLD. This study showed that the combined treatment with Trabectedin/PLD significantly increase progression-free survival (difference 1.7 months) compared to PLD alone. In addition, overall response rate to Trabectedin/PLD versus PLD was significantly higher in platinum-sensitive patients. There were no statistically significant changes in overall survival. Regarding quality of life, there was a higher rate of serious hematological and cardiac side effects in with Trabectedin/PLD treatment group compared to PLD monotherapy. DISCUSSION: According to recommendations from the Department of Medical Oncology in 2009 (Medical School, University of the Republic, Uruguay), there are several therapeutic options for relapsed ovarian cancer but there is no standard treatment. Although the pharmaceutical drug under study improves some parameters (FSP and response rate) it does not increase overall survival and it increases the frequency of side effects. CONCLUSIONS: In the present assessment, there is not enough evidence to recommend the inclusion of Trabectedin in the Uruguayan National Formulary. New undergoing research may add more information on this therapeutic option, once it is finished.(AU)

Uso del sorafenib en el tratamiento del hepatocarcinoma avanzado / Efficacy and safety of sorafenib for the treatment of advanced hepatocarcinoma

INTRODUCCIÓN: El carcinoma hepatocelular ocupa el séptimo lugar en frecuencia y constituye la tercera causa de muerte por cáncer en el mundo. La media de edad al momento del diagnóstico es de 50-60 años. En Uruguay la incidencia es de aproximadamente 100 nuevos casos por año. Es de pronóstico muy pobre ya que las tasas de sobrevida a largo plazo no superan el 3% a 5%. OBJETIVOS: Determinar la eficacia y seguridad de Sorafenib solo o asociado a otros fármacos en el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado. Todos las publicaciones fueron estudiadas y su calidad evaluada. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda bibliográfica de revisiones sistemáticas y Ensayos Clínicos Aleatorizados en bases electrónicas Cochrane, Pubmed y Lilacs, que compararan ramas de tratamiento con y sin Sorafenib. RESULTADOS: Se seleccionó una revisión sistemática y tres Ensayos Clínicos Aleatorizados. La diferencia en la mediana de sobrevida entre el grupo tratado y control es de 2.3 a 7.2 meses en los estudios que muestran diferencias significativas en este parámetro. El tiempo a la progresión de la enfermedad fue mayor en el grupo tratado (HR 0.58, IC95% 0.49-0.69). También se observa un aumento de eventos adversos como el síndrome mano-pie (RR 10.60, IC95% 2.4-46.4), la fatiga y la diarrea. DISCUSIÓN: Los resultados analizados muestran un incremento en la Sobrevida Global y en el Tiempo para la Progresión de la Enfermedad, así como en la ocurrencia de eventos adversos como el Síndrome Mano-Pie. CONCLUSIONES. El Sorafenib ha demostrado ser un fármaco eficaz para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado en pacientes en los que la cirugía o los tratamientos locorregionales han fallado o no están indicados. Considerando que la Sobrevida Global es la medida de eficacia más relevante en ensayos clínicos oncológicos (disminución en el riesgo de morir) y teniendo en cuenta los márgenes de superioridad en la mediana del tiempo de sobrevida consideramos que Sorafenib deberá ser evaluado desde un punto de vista fármaco económico antes de poder realizar alguna recomendación sobre su inclusión al FTM.(AU)

INTRODUCTION: Hepatocellular carcinoma is the seventh most common cancer and the third leading cancer-related cause of death in the world. The patient ́s mean age at diagnosis is 50- 60 years old. In Uruguay, there are approximately 100 new cases per year. Prognosis is very poor, long-term survival rates do not exceed 3% to 5%. OBJECTIVES: To determine the efficacy and safety of sorafenib (alone or in combination with other drugs) for the treatment of advanced hepatocellular carcinoma. METHODOLOGY: A scientific literature search was performed looking for systematic reviews and randomized clinical trials (RCTs) published in electronic databases such as: Cochrane, Pubmed and Lilacs, comparing treatments for advanced hepatocellular carcinoma with and without Sorafenib. All publications were studied and its quality assessed. RESULTS: One systematic review and three RCTs were found. The difference in median survival between treated and control group was statistically significant: 2.3 to 7.2 months. Time to disease progression was also higher in the group treated with Sorafenib (HR 0.58, IC95% 0.49-0.69). Additionally, there was an increase in adverse events such as hand-foot syndrome (RR 10.60, IC95% 2.4-46.4), fatigue and diarrhea. DISCUSSION: Results support an increase in the overall survival rate of the Sorafenib patients and a decrease of the progression of the disease as well as more frequent adverse events such as the hand-foot syndrome. CONCLUSIONS: Sorafenib has proven to be an effective drug for treating advanced hepatocellular carcinoma in patients for whom surgery or localized treatments have failed or are contraindicated. Considering that overall survival rate is the most relevant measure to assess the efficacy of a treatment in cancer clinical trials (decreased risk of death) and taking into account the small margin of superiority in the median survival time, Sorafenib should have an pharmaco-economic evaluation before deciding on its inclusion into the Uruguayan National Formulary.(AU)

Efectividad y seguridad de la quimioterapia con el esquema mitoxantrone más corticosteroides para el manejo de cáncer de próstata hormono-refractario / Effectiveness and safety of chemotherapy with the mitoxantrone plus corticosteroids scheme for the management of hormone-refractory prostate cancer

INTRODUCCIÓN: Información general de la tecnología: mitoxantrona es un medicamento antineoplásico que detiene el desarrollo y el crecimiento de las células cancerosas. Pertenece al grupo de las antracenodionas y se emplea para el tratamiento del cáncer de próstata y leucemias. La tecnología cuenta con registro sanitario para la indicación. POBLACIÓN: Pacientes con cáncer de próstata hormono-refractario. INTERVENCIÓN: Quimioterapia con mitoxantrone más corticosteroides. COMPARACIÓN: Quimioterapia con docetaxel más corticosteroides. RESULTADOS: Supervivencia global, supervivencia libre de progresión, tasa de respuesta, disminución en los niveles de antígeno prostático específico, eventos adversos, respuesta al dolor y calidad de vida. CONCLUSIONES:: -EFECTIVIDAD: La quimioterapia con mitoxantrone más corticosteroides en comparación con otros esquemas de quimioterapia, no demostró ser más efectiva en desenlaces como mortalidad global, calidad de vida, respuesta al dolor y disminución en los niveles de antígeno prostático específico; -SEGURIDAD: el esquema de quimioterapia con mitoxantrone más corticosteroides no demostró mayor frecuencia de eventos adversos en comparación con otros esquemas de quimioterapia; -COSTO-EFECTIVIDAD: en comparación con otros esquemas de quimioterapia, el esquema de mitoxantrone más prednisolona, no es costo-efectivo para Colombia, debido a que cuando se adiciona mitoxantrone a la prednisolona el costo se incrementa en $5.557.104,00, con un efecto en años de vida ganados de 1,50, mientras que si se adiciona docetaxel el costo se incrementa en $1.390.878,00, con un efecto en años de vida ganados de 1,76, mostrando así un mejor efecto con un costo incremental menor.